体外反搏治疗难治性心绞痛的现状

解翠   杨志明

1 体外反搏治疗难治性心绞痛

   增强型体外反搏（Enhanced External Counterpulsation EECP ）是一种无创的体外辅助循环装置，开始与主动脉内球囊反博装置一样应用于心源性休克循环支持的研究，目前应用于治疗慢性缺血性心脑血管疾病。目前的装置是在人体下肢、臀部和/或手臂裹以特制的气囊套，以心电图R为触发信号[1]，严格与心脏舒张期同步，气囊充气序贯地由远及近，在心脏舒张期对人体施加外压，将其中血液驱回主动脉，从而增加心肌的灌注压和血液供应，达到改善心肌缺血的目的[2]。体外反搏疗法从二十世纪五十年代提出以来，经过心血管专家50年来临床实践[1-3，6，7]，并于1995年经过食品与药品管理局（FDA）批准应用于稳定性心绞痛和不稳定性心绞痛，1998年美国匹兹堡大学成立第一个“国际EECP病人登记中心（IEPR）”，系统开展EECP的基础与临床研究，目前在该中心登记的病例已经超过10000人。2000年美国政府医疗保健财政管理局（HCFA）批准EECP的治疗费用可在Medicare（美国居民65岁以上享受政府资助的医疗保险）报销。2002年ACC/AHA正式将体外反搏疗法纳入冠心病心绞痛的临床治疗指南[2]，治疗冠心病心绞痛的疗效和安全性已在国际上得到公认。

    难治性心绞痛是经过最大限度药物治疗无效，不适合血管成形术或经过多次冠状动脉血管成形术后仍有明显严重的心绞痛症状[8]。由于医学方法的进步，人类由于心肌梗死、心脏猝死等疾病的病死率下降，这部分病人越来越多,美国每年大约有25 000—75000名患者被诊断为顽固性心绞痛[9]。目前治疗方法多种多样，包括增强型体外反搏、非常规药物治疗、药物性血管再生、经皮激光血运重建术、脊髓刺激、心脏冲击波治疗、经皮心肌冷冻法等等。

2 体外反搏治疗冠心病的机制

2.1 气囊在舒张期序贯充气而增加临近主动脉和冠状动脉压力，下肢血管床受压也会增加静脉回流。所有气囊在心脏收缩期同时放气减轻左心室负荷，从而降低血管阻力及减少心室做功，当静脉回流增加时心室做功加倍，增加心脏输出量。总之，体外反搏治疗增加静脉回流，增加心脏前负荷，增加心输出量，降低全身血管阻力[10,11]。

2.2 体外反搏改善了内皮功能，增加了血流速度和切应力[12,13]；血流不断冲刷血管，减少动脉粥样硬化概率。切应力的增加能促进血管内皮细胞合成并分泌、表达一系列有利于血管内皮修复、抗氧化、抗动脉粥样硬化损伤的生物活性物质。如增强型体外反搏疗法可以刺激缩血管肽类物质生成个减少，增加血管舒张性肽类物质的生成[14,15]。与此同时，血管内皮细胞被拉长，其长轴与流场方向趋向一致这种变化与切应力大小和持续时间有关。这种形态结构的变化可能是其功能变化的基础。近年在高胆固醇猪动物模型上完成的慢性体外反搏实验[12,13,16]，体外反搏对冠心病患者内皮功能的影响[17]，进一步证实上述的对血管内皮的保护效应，体外反博治疗可以增加循环内皮祖细胞，Barsheshet等研究证实，冠心病患者接受EECP治疗后，循环CD34+/KDR+EPCs水平与EPCs -集落刺激因子（colony-forming unit, CFU）较基线时显著增高，而对照组无明显变化。循环内皮祖细胞的增加将有利于慢性心血管疾病血管内皮功能与结构的修复[18]。长期EECP治疗抑制高脂血症诱导的冠状动脉内膜增生和负性血管重塑，延缓动脉粥样硬化的发展，其机制与提高脉动血流剪切应力下调MAPK家族活性水平的异常增高、抑制NF-κB的过度活化，增强eNOS/NO途径、下调内皮细胞整合素β1、CTGF基因的表达有关[15]。现学者认为血管内皮功能是心血管危险因素和动脉粥样硬化的桥梁，体外反搏对于运动量较少的心绞痛病人是很好的选择[4]。

2.3 心脑血管疾病的发生、发展与机体的炎症有关，难治性心绞痛患者可表现为机体内炎症介质和粘附分子的表达较正常人高[19]。Casey DP等的体外反搏疗法对冠状动脉疾病患者中难治性心绞痛炎症和粘附因子的随机对照研究显示增强型体外反搏对心绞痛患者具有提高循环系统整体和局部的血流应切力，使循环中的肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）水平分别减低了29%和20%,而TNF-α、MCP-1为冠脉事件的预测因子，其证实了体外反搏对难治性心绞痛有抗炎作用[20]。

2.4 体外反搏能够促进冠状动脉侧支循环形成[20,21]。EECP显著提高舒张期冠状动脉灌注压，可直接使原已存在的血管吻合支开通，建立侧支循环[20]；EECP引起的高切应力可直接促使血管内皮细胞释放生长因子如血管内皮生长因子（VEGF）、纤维细胞生长因子（FGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）、肝细胞生长因子（HGF）等，现认为HGF的促血管新生作用较VEGF更强大。血管生成和血管新生是一极其复杂的病理生理过程，这些生长因子及NO在此过程中可能起重要作用。新生的血管发生重构，最终形成具有功能的侧支循环，其始动因素仍是切应力。我国九·五攻关多中心研究发现EECP对侧支循环的建立具有显著地促进作用。

3 体外反搏治疗难治性心绞痛的询证医学证据

   关于难治性心绞痛的几个非随机和随机试验得出一致阳性临床结果[3,22-26]。体外反搏治疗难治性心绞痛的疗效包括近期及远期疗效，可减少心绞痛发作频率，减少硝酸之类药物的使用率，增加运动耐力，改善患者精神症状和其他生活质量，延长运动平板ST段下移时间及改善心肌灌注等等[26-31]。

3.1 MUST-EECP（the multi-centerstudy of Enhanced External Counterpulsation关于体外反搏的多中心研究)试验：于1995年开始，是第一个有关体外反搏治疗稳定型心绞痛的前瞻性、多中心、盲法、随机对照研究，该研究共入选139例稳定型心绞痛患者，病人年龄在35～81岁，其中70%以上接受过经皮冠脉成形术/冠脉搭桥术（PCI/CABG），51%曾患心肌梗死（MI），70%心绞痛分级（加拿大心血管协会心绞痛分级，CCSC）处在II级或III级，65%为冠脉多支病变。结果真反搏组反搏后运动耐量显著增加，ST段下移1mm所需的时间延长（P<0.001），胸痛发作次数及硝酸甘油用量均减少（P<0.01）。治疗后12个月复查，真反搏组的心绞痛发作情况仍明显改善，70%患者的心绞痛好转保持1年以上。其结论是体外反搏治疗稳定型心绞痛是安全性与有效性的。

3.2 RECC （Research on Enhancedexternal Counterpulastion therapy in Coronary artery disease，增强型体外反搏治疗冠状动脉疾病)研究，为我国第一项有关体外反搏治疗冠心病有前瞻性、分层随机、同期对照研究，为了评估体外反搏治疗冠心病的长期疗效。连续入选稳定型心绞痛患者共407例，随机分为两组：反搏组（n=217）行反搏加常规药物治疗，对照组（n=190）行单纯常规药物治疗。治疗2个月后与治疗前比较：心绞痛发作频率及硝酸甘油需要量减少，反搏组优于对照组（P<0.05）；运动平板心电图中ST段下移1mm所需时间，反搏组延长32.03±151.71秒，对照组缩短35.98±165.91秒（P<0.05）；动态心电图中心肌缺血总负荷反搏组下降了（163.85±426.48）mm·s而对照组却升高了（199.81±652.13）mm·s （P=0.056）；核素心肌灌注显像显示，心肌缺血半定量积分反搏组由5.88±3.50降至5.21±3.22（P<0.001），对照组无明显改变（P=0.1）。治疗1年后随访：主要心血管事件（心血管死亡、心肌梗死或再梗死）发生率，反搏组显著低于对照组（0.75% vs 7.34%）（Fisher精确概率法，P=0.012）；联合终点事件（心血管死亡、心肌梗死或再梗死、需进行血管重建术）发生率，反搏组亦显著低于对照组（4.51% vs 22.02%， P<0.001）；冠脉造影，反搏组10例中有5例显示侧支循环形成，对照组11例中1例可见侧支循环形成；反搏组病例反搏前1个月内接受PCI者92例，反搏后1年内因心绞痛频发需作冠脉造影者为0例，对照组治疗前1个月内接受PTCA者70例，因心绞痛频发而需冠脉造影者8例，其中证实为原部位再狭窄者6例。该项研究结果表明，EECP配合药物治疗能改善冠心病稳定型心绞痛患者的心肌缺血，改善其治疗1年后的预后；EECP可促进冠心病患者冠脉侧支血管形成； PCI术后早期行EECP治疗对再狭窄可能具有一定的预防作用。

3.3 IEPR （International EECPPatient Registry，国际体外反搏病人登记注册中心）研究：世界上所有能进行EECP治疗的临床中心自愿、无偿参与IEPR研究。入选标准是患者签署知情同意书并进行至少1 h的EECP治疗以改善心绞痛症状。观察指标包括加拿大心绞痛分级变化、心血管死亡率、发生心肌梗死或再梗死率、血管重建率等。I、II期IEPR研究共计入选约8 000例冠心病心绞痛患者，世界上有100多个医学中心参加，目前已经登记病例逾万人。至2009年7月，已发表论文20余篇，论文摘要80余篇。其结果是在更广泛的冠心病患者人群中证实了一个疗程的EECP治疗（35 h）能即时改善患者的心绞痛症状及生活质量，并且这种获益在大部分病人可持续至6个月、1年、2年甚至3年的临床随访时间。此外，IEPR研究还在多种不能入选严格随机对照临床试验的、合并特殊临床情况的冠心病心绞痛患者中观察了EECP治疗效果，如合并糖尿病、终末期肾病、充血性心力衰竭、心房颤动、外周动脉及主动脉疾病、安装起搏器和埋藏式心脏电除颤器后的患者、接受华法令治疗者、不同体重指数（BMI）者、女性患者、左主干病变及吸二手烟的冠心病患者等临床情况，提出了体外反搏疗法的有效性和安全性，改善患者的生活质量，近期及远期疗效是可靠的，提出增强型体外反搏可能成为治疗难治性心绞痛的一线治疗方法。

3.4 其他一些小规模的临床试验如前所述改善血管内皮功能、增加血流速度和切应力等的相关研究。从更深一步的理论水平上阐述体外反搏治疗难治性心绞痛的依据。EECP对心肌灌注影响的研究  美国、印尼、中国六家大医院采用运动心肌显像评价EECP对冠心病疗效进行了研究，研究结果显示EECP治疗3个疗程后73%（159/217）的患者心肌灌注显像改善，运动耐量显著提高[32]。2006年报导的美国6家教学医院小样本（n=34）的结果[33]提示，EECP治疗1个疗程后心绞痛发作频率减少、级别降低、运动耐量增加，但心肌灌注显像改善却不明显，可能与疗程相对较短有关。Masuda等[27]对11例心绞痛加重的稳定型心绞痛患者行EECP治疗，PET-CT显示反搏治疗后静态及药物负荷下心肌缺血节段，尤其是前壁缺血区灌注显著改善，冠脉血流储备及运动耐量显著增加，ST段下移1mm所需时间显著延长。Urano等[34]报导的12例冠心病患者EECP前后99mTc门血池造影结果，发现左心室舒张期充盈峰率（PFR）反搏后显著提高，达左心室舒张期充盈峰值的时间显著缩短，血中脑钠肽（BNP）及左室舒张末压（LVEDP）反搏后均下降，而心率、血压、LVEF及右室绝对容量均无改变，该研究结果表明EECP可以改善左室舒张功能。

4. 讨论

   通过近近几十年学者的潜心钻研和临床实践，体外反搏治疗冠心病是安全有效的，相关的症状改善是显著的。由于增强型体外反搏近十年在国内市场的萎缩，使得其在我国的研究不多，目前认为体外反搏治疗难治性心绞痛的关键是同治疗冠心病一样，通过提高血管的血流应切力，增加血流灌注压，促进血管内皮形态与功能的修复，阻止动脉硬化的发展，其细胞分子及基因水平的研究也正在如火如荼的进行，但缺乏进一步大规模关于体外反搏治疗难治性心绞痛的基础及临床研究，待进一步研究。

作者简介：杨志明，男，主任医师，1961年生，硕士，硕士生导师，山西医科大学第二医院心内科主任，山西省医学会心血管分会委员兼秘书、介入学组副组长；山西省医师协会心血管医师分会副会长兼总干事，临床医药实践杂志常务编委、国际心血管及相关疾病杂志编委。从事心血管内科专业二十一年，能够诊治心血管内科疑难危重疾病，具有丰富的临床经验，多次参加非典、甲流、矿难等山西省重大公共卫生突发事件应急处理。主要从事冠心病介入治疗，率先在全省开展了经桡动脉冠脉介入术，能处理各种冠脉疑难、复杂病变。